특수진료안내 : 치매상담

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Clinic06치매상담

치매의 치료

치매 환자의 약 10~15%는 가역성으로 적절히 치료를 받으면 회복될 수 있다.
그러나 많은 치매 환자가 대개 50 또는 60대에 발병하여 5~10년간에 걸쳐 점차 악화되다가 결국은 사망한다. 알쯔하이머형 치매는 순차적으로 악화되고 혈관성치매는 계단식으로 악화하는 것이 특징적이다. 알쯔하이머형 치매환자의 평균 생존 기간은 약 8년 정도이다.
치료가 가능한 원인을 발견하였을 경우 근본적인 질환을 치료하는 것이 우선이다.
혈관성 치매의 경우에는 위험요인을 통제하여야 한다. 그 외에 지지적 내과적 치료가 필요하다. 또한 환자와 가족들을 정서적으로 지지하여야 한다. 약물 치료에는 인지 기능을 회복시킨느 약물과 정신 증상을 가라앉히는 약물로 대별할 수 있다.

인지기능에 관한 약물
(1)알쯔하이머병
최근 알쯔하이머병 환자를 치료하기 위하여 여러 가지 치료전략이 시도되어 왔지만 성공적이지 못하였다. piracetam과 같은 뇌 대사를 호전시키고 독성 효과의 축적을 막는다는 nootropic agent는 그 작용기전이 불명확하다. phosphatidylserine은 신경세포막의 유동성을 변화시키고 포도당 대사를 증진시켜 인지 훈련을 함께 받은 알쯔하이머병 환자에서 6개월 후 현저한 호전이 있었다고 보도되고 있다.
1)전달물질 대체 요법(Transmitter replacement therapy)
전달물질 대체요법은 가장 많이 발달된 치료 전략으로 현재 임상에서 적용되고 있다. 이 방법은 신경전달 과정이 가능하여 약물에 의해 일시적으로 회복될 수 있는 병의 초기 단계에 적용하는 것이 효과적이다.
2)콜린성 대체 요법(Cholinergic replacement therapy)
전달물질 대체 요법 중 콜린 가설이 가장 각광을 받고 있다. choline이나 lecithin과 같은 아세틸콜린 전구 물질의 투여는 일찍이 실패하였지만 최근의 연구는 cholinesterase 억제제에 집중되고 있다.
가)Cholinesterase inhibitor
physiostigmine, tacrine, velnacrine과 같은 cholinesterase inhibitor가 알쯔하이머병 환자에게 시도되었다. 가장 임상적으로 현저한 효과를 나타낸 약물은 tacrine이다. tacrine은 acetylcholinesterase를 억제함으로써 효과를 나타내는 지속성 cholinesterase inhibitor이며 그 외에 여러 다른 수용체, 전달물질, ion channel 과의 상호작용으로 약리 작용을 나타낸다고 한다. tacrine을 투여 받는 환자의 20~30%에서 간 효소가 증가되지만 이 부작용은 가역적이다.
이중맹검 위약통제된 임상시험에서 tacrine 40~160㎎을 주 30주 투여하였을 때 인지기능 검사, 보호자의 전반적 평가, 삶의 질 척도 상의 개선이 용량을 증가함에 따라 호전됨이 관철되었다.
ADAS-Cog(Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognition)의 척도를 요인 분석한 결과 tacrine이 인지기능을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 PET를 이용한 연구에서도 tacrine이 뇌의 포도당 대사를 호전시키고 cholinergic nicotinic receptor의 수를 회복시켜 주었다.
약효를 극대화시키기 위하여 tacrine을 고용량을 사용하는 것이 좋으며 환자가 견딜 수 있는 최대 용량으로 점차 증량하는 것이 중요하다. tacrine의 알쯔하이머병의 진행 과정에 대한 지연 효과는 알쯔하이머병 환자에게 tacrine 80㎎이상 투여 시 양로원에 입원하는 것을 지연시켰다는 사실로 입증될 수 있다.
donepezil은 알쯔하이머병 치료제로 등장한 두 번째 약물로 이 약은 작용시간이 길어 (70시간) 일일 1회 복용이 가능하다. 12주, 24주 동안 실시된 두 개의 다디설 이중맹검 위약통제된 임상시험에서 의미 있는 임상적 호전이 있었다. 24주 치료에서 ADAS-Cog로 평가한 치료효과는 3.1점 이었다.완결율은 위약군에서 80%, 일일 donepezil 5㎎ 투여군은 85%, 일일 donepezil 10㎎ 투여군은 68%이었다. 간 독성이 없었으며 콜린성 부작용은 고용량군에서 주로 발현하였다.
rivastigmine은 최근 개발된 2세대 cholinesterase inhibitor로 알쯔하이머병 환자의 뇌에서 고농도로 있는 G1이라고 알려진 acetylcholinesterase 아형에 비교적 선택적으로 작용하는 것이 알려져 있다. rivastigmine에 대한 다시설 이중맹검 위약통제된 임상시험에서 6~12㎎을 투여한 고용량군에서 26주 경과 후 ADAS-Cog의 점수가 4.9점의 아주 현저한 치료효과를 보였다.
고용량군의 65%, 위약군의 80%가 임상시험을 완결하였다. 이러한 뚜렷한 치료 효과는 환자가 견딜 수 있는 최대 용량까지 증량 투여하는 연구 방법 때문일 수 있다.
metrifornate는 최근 임상 시험 중인 약제로 짧은 반감기를 가지며 체내에서 2,2-dimethyl dichlorovynl phosphate (DDVP)로 대사되어 acetylcholinesterase와 안정된 복합체를 형성하여 결과적으로 장시간 acetycholinesterase를 억제하게 된다. 저용량의 metrifornate를 26주 투여한 임상시험에서 ADAS-Cog 점수가 2.8점의 호전을 보였다. metrifornate 투여 환자에서 89%까지의 완결율을 보여 약물의 내성이 아주 좋은 것으로 보여진다.
나) Muscarinic 또는 nicotinic receptor agonist
알쯔하이머병에서 muscarinic receptor가 보존되어 있으며 muscarinic receptor agonist의 치료는 아직 성공적이지 못하다. 현재 xanomeline은 새로운 선택적인 M1 agonist이지만 현재 연구가 진행되고 있지는 않다. xanomeline을 경도 내지 중등도 알쯔하이머병 환자에게 고용량 투어한 이중맹검 위약 통제된 임상시험에서 ADAS-Cog 점수의 현저한 호전을 보였다. 그러나 콜린성 위장계 부작용과 졸도가 나타나기 때문에 많은 수의 환자가 약물을 중단하여야 했다. 그러나 망상, 초조, 환각과 같은 행동 증상이 용량에 비례하여 감소하였다는 점은 흥미있는 사실이다. 이 결과는 muscarinic agonist가 많은 알쯔하이머병 환자에서 병의 경과 중 흔히 나타나는 행동 증상에 사용될 수 있는 가능성을 시사한다. 그 외에 milameline과 SB202026가 임상시험 중에 있다. 알쯔하이머병에서 nicotinic receptor agonist의 효과는 희망적이다. nicotinic receptor는 학습과 기억과정에서 결정적은 역할을 한다는 증거가 많다. nicotine은 정상인과 알쯔하이머병 환자에서 인지기능을 개선 효과를 나타낸다. 선택적인 nicotinic receptor agonist인 ABT-418이 최근 개발되어 임상시험 중이다.
3)단가아민 대체 요법(Monoamine replacement therapy)
알쯔하이머병은 다수의 신경전달물질의 결핍에 의한 질환이기 때문에 단가아민 체계와 같은 다른 신경전달물질체계를 개선시키는 약물을 고려하게 되었다. 굴루타민 체계와 함께 도파민 체계는 기저핵에서 뇌피질로 가는 신경 자극의 흐름에 매우 중요하다. 뇌의 도파민 활성을 증가시키는 약물은 운동 수행뿐만 아니라 인지기능에도 영향을 준다. MAO-B(monoamine oxidase B) 억제제인 selegeline은 알쯔하이머 환자에서 인지기능의 일부를 개선시킨다고 보고되었다. 최근에 발표된 다시설 이중맹검 임상시험에서는 selegeline이 알쯔하이머병의 진행을 지연시킨다는 사실이 밝혀졌다.
4)항산화제(Anti-oxidant)
유리기(free radical)는 산화 대사과정 중에 생기는 부산물로 단백질과 지질과 잘 반응한다. 유리기는 세포막과 조직을 쉽게 손상시켜 신경세표를 퇴행시키거나 사망하게 한다. 항산화제는 유리기에 의한 세포독성을 막는 신경보호 효과를 가질 것으로 가정되며 따라서알쯔하이머병의 경과를 지연시키거나 막는 효과를 가질 것으로 추정되고 있다. 중등도 내지 심한 알쯔하이머병 환자에게 두 가지의 항산화제 즉 alpha-tocopherol(vitamin E)과 selegiline을 투여한 임상시험에서 심하게 기능을 상실하거나 양로원에 입원하게 되거나 사망하게 되는 경우가 감소한 것으로 나타났다. 그러나 이 연구는 인지기능의 평가에서 두 약물이 위약보다 우월하다는 증거를 보이지 않았다. 최근 임상시험 중에 있는 새로운 항산화제이다.
5)Estrogen
여성에서 estrogen 대체요법이 알쯔하이머병의 발병을 지연시키거나 막고 인지기능의 저하를 호전시킬 수 있으며 병의 경과를 지연시킬 수 있고 한다. 전임상 실험에서 estrogen이 해마에서 포도당의 운반을 개선시키고 신경세포의 생존능력과 접합부의 통합성을 증진시키고 콜린의 흡수를 촉진하며 혈류를 증가시켜 알쯔하이머병의 치료에 유용할 수 있음을 시사하였다. 또한 estrogen은 전구 단백질로부터 형성되는 A-beta를 감소시켜 신경세포의 손상을 줄여 줄 수 있다. 역학조사에서도 갱녕기 후 estrogen 대체요법이 알쯔하이머병의 발병을 지연시키는 데 효과가 있음이 인정되었다. 현재 알쯔하이머병 여자 환자의 인지기능에 대한 estrogen의 효과에 대하여 몇 개의 연구가 이루어졌다. 알쯔하이머병 여자 환자의 인지기능에 대한 estrogen을 투여한 결과 3명에서 의미있는 간이정신진단검사(Mini-mental State Examination) 점수의 호전을 보였고 Hamilton Depression Rating Scale의 점수도 감소되었다. 또 다른 30주간 tacrine과 estrogen의 복합 투여 환자군과 tacrine과 위약의 복합 투여 환자군을 비교한 결과 tacrine과 estrogen 복합 투여군에서 ADAS-Cog와 CIBIC의 점수가 현저히 호전되었다.
6)비스테로이드성 소염제(NSAID)
알쯔하이머병의 특징적인 병리 소견인 노인반(seline plaque)의 주변에서 alpha 1-antichymotrypsin과 alpha 2-macroglobulin과 같은 염증과 관련된 여러 단백질이 발견되고 있으며 역학 조사에서 류마티스성 관절염과 알쯔하이머병을 동시에 가지고 있는 환자들이 매우 적고 비스테로이드성 소염제(NSAID)가 알쯔하이머병의 발병을 현저히 감소시킨다는 사실이 밝혀졌다. 알쯔하이머병 환자에게 indomethacin을 투여한 임상시험에서 이 약제가 알쯔하이머병의 진행을 더디게 할 수 있다는 것을 시사하였다. 그러나 prednisolone은 효과가 없었다. 소염 효과가 있는 cyclo-oxygenase(COX)Ⅱ inhibitor가 개발되어 현재 임상시험 중이다. COX는 소염 효과 외에 excitotoxic neuronal damage를 일으키는 glutamate의 흡수를 간접적으로 감소시킨다. 선택적인 COX-Ⅱ inhibitor는 비스테로이드성 소염제보다 더욱 효과적이며 독성이 약하기 때문에 알쯔하이머병의 예빵과 치료에 이용될 가능성이 많다.
7)성장인자(Growth factor)
최근의 실험 연구들은 신경성장인자(nerve growth factor)와 같은 성장인자가 자연적인 또는 실험적인 세포 사망을 막아 줄 수 있음을 시사한다. 그러나 신경성장인자는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하지 않기 때문에 알쯔하이머병 환자에 대한 연구는 제한을 받고 있다. 3개월간 뇌실에 신경성장인자를 투여 받은 두 명의 알쯔하이머병 환자에서 인지기능의 개선은 미약하였지만 nicotinic receptor의 수, 뇌혈류, 포도당 대사, 뇌파 등의 현저한 호전이 관찰되었다. idebenone과 AIT-082은 뇌에서 신경성장인자의 생성을 자극시키는 것으로 보고되고 있다.
8)아밀로이드 단백질 대사 과정에 영향을 주는 약물
amyloid protein precursor(APP)는 유전자 21에 존재하는 glucosylated transmembrane protein이다. 용해 가능한 분비성 APP의 단편이 alpha또는 beta secretase에 의해 쪼개져서 생성된다. 유전자 21에서 670/671 encoded mutation이 스웨덴의 알쯔하이머병 환자 가족에서 발견되었고 신장세포에서 beta-amyloid 단백질의 생성이 증가되어 있음이 보고되었다. 이러한 mutation이 beta secretase에 의한 분할을 감소시키고 alpha secretase에 의한 분할을 증가시킬 수 있음이 시사되고 있다. beta-APP expression을 감소시키고 beta-APP processing을 조절하고 beta-amyloid의 집성과 침착을 감소시키는 새로운 약물의 개발은 알쯔하이머병을 원인적으로 치료하는 새로운 전략이 될 것이다.
(2)혈관성 치매
혈관성 치매를 치료하기 위하여서는 우선 위험요인을 제거하고 심장질환, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증과 같은 기존의 질환을 적절히 치료하는 것이 반드시 필요하다. aspirin이나 ticlopidine과 같은 향혈소판제제를 투여하여 더 이상의 뇌경색이 발병하지 않도록 예방하여야 한다. 현재까지 혈관성 치매의 인지기능 손상에 현저한 효과가 있다고 입증된 특효약은 없다. hydergine 이 일부 혈관성 치매 환자에서 약간의 효과가 있다고 알려져 있으며 인지기능보다 행동증상에 효과적이라고 한다. nimodipine과 같은 calcium channel blocker도 혈관성 치매의 인지기능에 긍정적인 효과를 보인다. 최근에 연구에 의하면 propentofyllin은 알쯔하이머병과 혈관성 치매 모두에 유효함을 시사한다.
(3)전두엽 치매
전두엽 치매는 전체 치매의 약 10% 이하를 차지한다고 알려져 왔으나 생각보다 피질성 치매의 많은 부분을 차지할 수 있다. 이 질환은 비교적 젊은 연령에서 발병하며 환자들은 억제곤란, 충동성, 보속증, 계획의 결여 등과 같은 인지적 증상을 보인다. 전두엽 치매에 의한 인지 기능의 저하에 대하여 별다른 치료 방법이 없다. 최근 alha 2 antagonist인 idazoxan의 일회 투여가 전두엽 치매 환자의 주의력과 집행기능을 약간 호전시켰다는 보고가 있다.
정신증상에 관한 약물

알쯔하이머병은 여러 가지 정신증상 및 행동 증상을 일으킨다. 실제로 환자의 가족이나 보호자를 괴롭히는 것은 기억력을 비롯한 인지 기능의 감퇴보다도 망각, 환각, 배회 및 방황, 공격적 행동과 같은 정신 증상들이다. 혈관성 치매나 파킨슨병에 의한 치매는 우울증을 동반하는 수가 많다. 이러한 정신 증상이나 행동의 장애의 많은 부분들이 향정신성 약물로 조절될 수 있다.

(1)항정신병 약물
항정신병 약물은 주로 환자가 망상이나 환각과 같은 정신병적 증상을 보이거나 방황과 배회, 공격적이고 적대적 행동을 보일 때 사용된다. 저역가의 항정신병 약물은 저혈압과 향콜린성 부작용 등을 수반하기 때문에 가급적이면 피아고 haloperidol과 같은 고역가의 항정신병 약물을 소량 투여한다. 최근 들어 risperidone과 같은 새로운 항정신병 약물을 사용하는 경향이 있다.
(2)항불안제
환자가 불안, 초조를 보이면 benzodiazepine계통의 항불안제를 사용한다. 이 중에서도 반감기가 짧은 약물을 선택하여 투여하는 것이 바람직하다.
(3)항우울제
많은 알쯔하이머병 환자에서 우울증을 수반하고 있고 항우울제를 투여함으로써 개선될 수 있다. 항우울제로서는 삼환계 항우울제가 대표적이지만 노인에게는 부작용이 많이 나타나기 때문에 trazodone이나 최근에 개발된 specific serotonin reuptake inhibitor(SSRI)가 처방된다.
(4)수면제
알쯔하이머병 환자에서 주간리듬에 장애가 와서 밤에 잠을 못 이루고 여러 가지 정신 증상이나 행동증상을 나타내는 경우가 많다. 수면제를 사용하여 환자가 편안한 잠을 이루도록 도와줄 수 있다. 치매를 효율적으로 치료하기 위하여서는 치매를 조기에 진단하는 것이 필요하다. 치매를 초기에 진단하기 위하여 환자를 가장 가까이에서 모시고 있던 가족이나 보호자의 병력 청취가 가장 중요하며 일반적인 실험실 검사와 함께 뇌영상 검사, 신경인지기능 검사가 시행되어야 한다. 치매의 인지기능을 개선하기 위하여 주로 acetylcholinesterase inhibitor에 속하는 약물들이 주로 사용되나 그 외에 estrogen, 항산화제, 비스테로이드성 소염제 등이 개발되어 임상시험 중에 있다. 앞으로 많은 효과적인 항치매제가 개발되어 사용되리라고 예측된다.
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